La miocardiopatía hipertrófica, considerada la enfermedad genética cardíaca más frecuente y una de las principales causas de muerte súbita en personas jóvenes y deportistas, podría contar con una opción terapéutica efectiva para un grupo más amplio de pacientes. Así lo revela un estudio publicado en la revista Nature Cardiovascular Research, liderado por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), que identificó un nuevo mecanismo molecular implicado en el desarrollo de esta patología y confirmó la eficacia del fármaco mavacamten frente a diferentes formas de la enfermedad.
La afección se caracteriza por un engrosamiento anormal del músculo cardíaco y una contracción excesiva del corazón, lo que dificulta el bombeo adecuado de sangre y aumenta el riesgo de arritmias potencialmente mortales. En la mayoría de los casos, está asociada a mutaciones en genes que codifican proteínas del sarcómero, la estructura responsable de la contracción del músculo cardíaco.
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Identifican una nueva alteración en el gen MYBPC3
El estudio se centró en un subgrupo específico de mutaciones del gen MYBPC3, una de las alteraciones genéticas más comunes en pacientes con miocardiopatía hipertrófica. A diferencia de las variantes más frecuentes, estas mutaciones no disminuyen la cantidad de proteína disponible, sino que afectan su capacidad para interactuar correctamente con otras proteínas cardíacas.
De acuerdo con Laura Sen-Martín, investigadora del CNIC y primera autora del trabajo, hasta ahora no se comprendía con precisión cómo estas variantes provocaban la enfermedad.
Para investigar este fenómeno, los científicos desarrollaron un modelo experimental en ratones portadores de la mutación R502W. Los resultados mostraron que esta alteración reduce la unión entre la proteína cMyBP-C y la miosina, el motor molecular responsable de la contracción cardíaca.
Según explicó Jorge Alegre-Cebollada, autor principal del estudio y líder del Grupo de Mecánica Molecular del Sistema Cardiovascular del CNIC, esta reducción en la interacción provoca que la miosina permanezca en un estado hiperactivado, favoreciendo la contracción excesiva del corazón característica de la enfermedad.
"Nuestro estudio demuestra un nuevo mecanismo de patogenicidad inducido por variantes en MYBPC3 que generan cambios de aminoácido en la secuencia de la proteína", señaló el investigador.
El tratamiento mostró beneficios en distintos modelos de la enfermedad
Los investigadores también evaluaron el efecto del mavacamten, el único tratamiento dirigido aprobado específicamente para la miocardiopatía hipertrófica, cuyo mecanismo consiste en reducir la hiperactividad de la miosina.
Los resultados mostraron que el medicamento logró frenar el remodelado patológico del corazón tanto en el nuevo modelo experimental basado en la mutación R502W como en otro modelo caracterizado por la pérdida completa de la proteína cMyBP-C.
Asimismo, el tratamiento redujo la fuerza excesiva de contracción en tejido cardíaco humano generado en laboratorio a partir de células madre y mejoró la tolerancia al ejercicio en los animales portadores de la mutación estudiada.
Para los investigadores, estos hallazgos sugieren que la eficacia del mavacamten podría no depender del tipo específico de mutación presente en los pacientes.
"El mavacamten y moléculas similares están transformando el tratamiento de pacientes con miocardiopatía hipertrófica; sin embargo, no todos los pacientes responden de la misma manera", indicó Alegre-Cebollada. No obstante, añadió que los resultados preclínicos respaldan la idea de que las diferencias en la respuesta terapéutica no estarían necesariamente relacionadas con las distintas variantes genéticas de MYBPC3.
Hallazgos podrían ampliar el acceso al tratamiento
Los autores destacan que el estudio aporta evidencia de que el mavacamten puede resultar eficaz tanto en pacientes cuyas mutaciones reducen la cantidad de proteína cMyBP-C como en aquellos en los que la proteína está presente pero funciona de manera alterada.
Este hallazgo podría ampliar el número de personas con miocardiopatía hipertrófica que se beneficien del tratamiento, además de respaldar el uso actual del medicamento independientemente de la variante genética específica asociada a la enfermedad.
Un modelo clave para futuras investigaciones
Más allá de los resultados terapéuticos, el nuevo modelo experimental desarrollado por el equipo abre la puerta a futuras investigaciones sobre la enfermedad.
Los científicos planean utilizarlo para evaluar otros fármacos con mecanismos de acción distintos, estudiar si una administración más temprana de mavacamten puede mejorar los resultados clínicos y determinar si las mutaciones patogénicas en MYBPC3 podrían estar relacionadas con otras enfermedades cardiovasculares.
Además, el equipo buscará comprobar si los beneficios observados con mavacamten pueden extenderse a una nueva generación de inhibidores de la miosina que actualmente se encuentran en desarrollo.
